Przyszły kardynał urodził się 27 lutego 1936 w Hollywood na terenie archidiecezji Los Angeles. Odbył studia w seminariach amerykańskich i na Katolickim Uniwersytecie Ameryki w Waszyngtonie. 1 maja 1962 przyjął święcenia kapłańskie, po czym pracował duszpastersko w diecezji Monterey-Fresno, m.in. wśród imigrantów-rolników meksykańskich. Działał w Radzie Meksykańsko-Amerykańskiej ds. Lepszych Warunków Mieszkaniowych i kierował Kalifornijskim Urzędem ds. Stosunków Pracowniczych w Rolnictwie. W latach 1964-70 był dyrektorem diecezjalnych Dzieł Miłosierdzia i Służb Społecznych.

Gdy 6 października 1967 jego dotychczasowa diecezja została podzielona na dwie odrębne: Monterey i Fresno, ks. Mahony trafił do tej drugiej. Był w niej m.in. kanclerzem kurii (1970-80) i proboszczem katedry św. Jana (1973-75). Na tym drugim stanowisku zastała go decyzja Pawła VI z 2 stycznia 1975 o mianowaniu go biskupem pomocniczym Fresno; sakrę nominat przyjął 19 marca tegoż roku – miał wówczas 39 lat i był jednym z najmłodszych biskupów na świecie.

W 5 lat później – 15 lutego 1980 Jan Paweł II powołał go na biskupa diecezji Stockton, skąd po dalszych 5 latach – 12 lipca 1985 przeniósł go na stolicę arcybiskupią i metropolitalną Los Angeles. Nowy arcybiskup, który po ponad 20 latach wrócił w swe strony rodzinne, bardzo rozwinął tam duszpasterstwo społeczne i oświatowe, m.in. już w rok po swej nominacji założył Fundacje Edukacji Katolickiej, dla której przeznaczył łącznie w ciągu kilku lat 108 mln dolarów na oświatę wśród ubogich i niepełnosprawnych dzieci.

Na konsystorzu 28 czerwca 1991 Jan Paweł II mianował go kardynałem i wkrótce potem włączył go w skład Rady Kardynałów ds. Badania Organizacyjnych i Gospodarczych Problemów Stolicy Apostolskiej. Jako biskup i kardynał metropolita Los Angeles uczestniczył w wielu ważnych wydarzeniach kościelnych: zgromadzeniach Synodu Biskupów i innych posiedzeniach, zwoływanych przez Jana Pawła II. Brał też udział w dwóch konklawe: w kwietniu 2005, które wybrało Benedykta XVI i w marcu 2013, na którym wybrano Franciszka.

Po ujawnieniu w 2010, że kardynał wiedział, ale ukrywał fakty nadużyć seksualnych wobec dzieci, których dopuszczali się księża jego archidiecezji, 16 stycznia 2011 zapowiedział on, że ustąpi z urzędu, gdy skończy 75 lat. I rzeczywiście, 27 lutego tegoż roku Benedykt XVI przyjął wstępnie jego rezygnację, mianując jednocześnie arcybiskupa koadiutora José Horacio Gómeza z prałatury Opus Dei a w 2 dni później kardynał ustąpił oficjalnie a nowy arcybiskup objął urząd. 31 stycznia 2013 abp Gómez zabronił mu jakichkolwiek działań administracyjnych i publicznych ze względu na wspomniane zarzuty związane z ukrywaniem nadużyć seksualnymi jego księży.

Obecnie Kolegium Kardynalskie liczy 216 członków, z których 116 ma prawa wyborcze. W tym gronie jest 28 purpuratów, mianowanych przez Jana Pawła II, 57 – przez Benedykta XVI i 31 – przez Franciszka. Wśród 100 kardynałów-nieelektorów 1 kreował jeszcze Paweł VI, 69 – Jan Paweł II, 22 – jego następca i 8 – Franciszek.

Najstarszymi wiekowo kardynałami są obecnie Włoch Loris Capovilla (ur. 14 X 1915), Kolumbijczyk José Pimiento Rodríguez (18 II 1919) i Libańczyk Nasrallah Pierre Sfeir (15 V 1920), najmłodszymi zaś Tongańczyk Soane Patita Paini Mafi (ur. 19 XII 1961), Urugwajczyk Daniel Fernando Sturla Berhouet SDB (4 VII 1959) i Hindus Baselios C. Thottunkal z Kościoła syromalankarskiego (15 VI 1959). Najdłuższy staż w Kolegium Kardynalskim ma Brazylijczyk Paulo Evaristo Arns OFM (14 IX 1921), mianowany kardynałem 5 III 1973. Ponadto należy pamiętać, że Benedykta XVI mianował kardynałem Paweł VI dnia 27 VI 1977 a Franciszka – Jan Paweł II w dniu 21 II 2001.